Diagnosticul și tratamentul tumorilor neuroendocrine

Vorbiți-ne despre ce fel de simptome apar la acești pacienți. Ce determină apariția tumorilor neuroendocrine?

„Tumorile neuroendocrine sunt o entitate foarte diversă de cancere, deoarece ele derivă din celulele neuroendocrine. Iar celule neuroendocrine, așa cum ați văzut în prezentare, avem în glanda tiroidă, în plămâni, în intestine… Aceste tipuri de celule sunt aproape peste tot în organism. Și, de aceea, pot să apară astfel de tumori aproape peste tot în corp. Ținând cont de asta, trebuie să reținem că simptomele sunt complet diferite, în funcție de locul unde apare tumora și de cât de repede se dezvoltă cancerul sau cât de bine se dezvoltă ea; [simptomele depind] de cum se dezvoltă volumul total al tumorii neuroendocrine”, explică Prof. Martha Hoffmann de la spitalul Wiener Privatklinik din Austria.

Simptomele, de obicei, încep când este prezentă boala metastatică. Acest lucru este valabil pentru sistemul gastrointestinal și sistemul pancreatic; când ai o abundență de metastaze hepatice, pacientul va dezvolta așa-numitele simptome carcinoide, ca de exemplu bufeurile – persoana se înroșește, are fața roșie, gâtul i se înroșește, simte că îi este cald, pulsul său este mai rapid. Dar aceste simptome nu se întâmplă doar pentru că pacientul are o tumoră mică în pancreas, așa că ăsta este unul dintre dezavantajele bolii. Este un mare minus pentru tumorile care fac parte din această entitate sau formă de cancer: faptul că tumorile neuroendocrine sunt diagnosticate în stadii tardive (avansate – n.red.). 

Chiar și diagnosticate în stadii avansate, pacientul are un prognostic cu o viață lungă, cu o calitate bună a vieții doar prin prisma faptului că folosește medicamente antihormonale, așa cum sunt analogii de somatostatină; iar dacă acestea nu îl mai ajută pe pacient, dacă tumora lui va progresa ori dacă simptomele sale vor progresa, atunci se poate adăuga la tratamentul cu analogii de somatostatină un compus radioactiv cum este lutețiu-177, și atunci pacientul să facă o terapie cu neuropeptide, în combinație cu medicamente pe bază de somatostatină. Iar din acest motiv, pacientul poate să pună pe pauză sau chiar să inducă o regresie a proliferării tumorilor. Medicul are timp la dispoziție. O abordare de tip „watch and wait” (așteaptă și privește ce se întâmplă cu pacientul – n.red.) este, de asemenea, o posibilitate pentru aceste tumori. 

Dați-ne câteva exemple de simptome pe care le observați la pacienții cu tumori neuroendocrine. 

De exemplu, în tumorile neuroendocrine de la plămâni, în cancerele pulmonare cu celule mici dar, în același timp, în tumorile mai puțin agresive ale plămânilor (acele forme de cancer care se dezvoltă foarte lent – n.red.), [simptome pot apărea] doar dacă tumoarea excretă, de exemplu, calcitonină, care se găsește în celulele T din glanda tiroidă. Dar să nu uităm că și tumorile neuroendocrine pulmonare pot să secrete calcitonină, dar calcitonina duce la diaree. Așa că până și diareea ar putea fi un simptom pentru tumorile neuroendocrine de la plămâni. Dar ca să fim cinstiți, în stadiile incipiente în cazul unor astfel de tumori neuroendocrine, pacientul nu va avea simptome. 

Acest lucru poate fi valabil doar pentru unele boli, există de exemplu un sindrom care se numește sindrom Zollinger-Ellison, care vine dintr-o tumoră mică localizată în duoden și în intestinul subțire. Această tumoră creează gastrină, deci o enzimă gastrică, iar până la acel moment, boala duce la ulcere. Iar dacă pacientul are multe ulcere în stomac, acest lucru va duce la o tumoră mică, dar ea nu e situată în stomac. Este doar o parte a stomacului, iar ulcerele sunt în altă parte a simptomelor. De aceea, unele simptome duc la diagnostic corect, dar în unele cazuri, simptomele apar prea târziu. 

Care sunt etapele diagnosticului? Cu ce pas începe medicul să se gândească că ar putea fi vorba despre o tumoră neuroendocrină? 

Ei, bine, uneori tumorile neuroendocrine sunt descoperite accidental. De exemplu, în urma unei apendicectomii, când pacientul are o inflamație a apendicelui. Iar apoi este supus unei intervenții chirurgicale și, astfel, accidental, medicul chirurg descoperă că acel pacient avea și o tumoră neuroendocrină în apendice.

Un alt exemplu: dacă pacientul face o colonoscopie de rutină și se descoperă că are polipi în rect și era vorba de o NET (tumoră neuroendocrină – n.red.; abrevierea NETs vine de la neuroendocrine tumours) în rect. Cum am spus, nu trebuie să se facă alți pași pentru a le depista. Dacă pacientul are diaree de cauză necunoscută, va trebui să facă un test de sânge, o analiză cum ar fi cromogranina A. Va putea face și un test de urină, pentru a se descoperi produși secundari ai excreției de serotonină în urină. 

Iar dacă sunt descoperite valori ridicate ale acestor substanțe, atunci pacientul va trebui să facă o endoscopie sau o endosonografie a stomacului și a intestinului subțire. Iar după aceea, pacientul poate face, de exemplu, un PET-CT de tip Gallium68-DOTATATE* (n.red. – Gallium68-DOTATATE PET-CT este o metodă folosită pentru a studia neoplasmele neuroendocrine), pentru a se vedea receptorii de somatostatină la locurile tumorilor. 

Iar prin această metodă medicul poate descoperi cele mai mici tumori, cele pe care nu le-ar putea vedea sau identifica prin alte modalități de imagistică medicală. Sau el poate efectua un CT la care să găsească o tumoră sau o leziune suspectă, de exemplu, în pancreas, iar apoi să se descopere la analizele de sânge că nu există markerii tumorali tipici pentru cancerul pancreatic, de exemplu, acei markeri pentru tumorile neuroendocrine.

Iar pentru asta va face apoi un PET-CT cu Gallium68-DOTATATE. Acest PET-CT cu Gallium68-DOTATATE nu este o metodă de screening, când medicul ar putea zice „Acest pacient are diaree, atunci hai să facem această examinare!”. Pentru că este o metodă prea scumpă, este vorba de povara radiației pentru pacienți și nu este atât de disponibilă. Lista de așteptare pentru această investigație, chiar și în Austria, este foarte lungă. Așadar, această investigație ar trebui să rămână disponibilă doar pentru acei pacienții care chiar au nevoie de ea. Așa le spun colegilor medici, să nu facă tuturor pacienților un PET CT, doar pentru faptul că au ca simptom diareea sau pentru că au simptome precum bufeurile. Pentru acest gen de simptome se face mai întâi un test de sânge. 

Tumorile neuroendocrine sunt considerate a fi boli rare? Spuneți-ne care este prevalența lor. 

Ele sunt o boală oribilă. Sunt rare, per total. Da, sunt rare. Dar sunt atât de multe tumori și atât de diferite! Nu sunt doar cele agresive, ci trebuie să ținem cont și de formele mai puțin agresive. Însă avem și tumori neuroendocrine care apar în intestin. 

În intestinul subțire există o diferență uriașă dacă vorbim de o tumoră neuroendocrină apărută în ileon, deci în ultima parte a intestinului subțire, sau dacă e o tumoră formată în prima parte a intestinului subțire. Există o diferență dacă vorbim de o tumoră neuroendocrină apărută în stomac sau în rect. Tumorile carcinoide formate în rect se numeau înainte NET rectale (tumori neuroendocrine rectale – n.red.).

De obicei, este vorba de tumori cu grad scăzut [de proliferare], de tumori non-agresive. Așa cum vă spuneam, ele sunt de obicei scoase în cadrul procedurii în care se îndepărtează și polipii – polipectomie. Și astfel s-a terminat cu ele! Poate că ulterior pacientul va mai face un test pentru markeri tumoriali, pentru a vedea dacă totul este în regulă cu el. Dar odată cu polipectomia a scăpat de ele. 

Ecelași lucru este valabil pentru apendice, se poate scăpa de aceste tumori neuroendocrine – dacă este vorba de un grad scăzut de proliferare G1. Însă medicul trebuie să vadă gradul (grading – n.red.), iar pentru asta trebuie să meargă mai departe cu investigațiile. Așa că voi reveni la ce m-ați întrebat: tumorile neuroendocrine sunt boli rare și cred că sunt în mod cert în clasificarea bolilor orfane. (…) Deci sunt boli rare. Pot să vă spun, de exemplu, prevalența pentru tumorile neuroendocrine (NET) rectale; aceasta este de aproximativ 3 cazuri la 100.000 de persoane. E clar că [tumora neuroendocrină rectală] nu e o boală foarte întâlnită. 

Este posibil ca unele tumori neuroendocrine să fie tratate, chiar și în stadii avansate? 

Ele pot fi întotdeauna tratate, dar trebuie să reținem că ele nu vor dispărea. Ele nu pot fi vindecate. Însă în prezent asta este valabil pentru multe forme de cancer. Aș spune că, de exemplu, cancerul de sân va deveni între timp o boală cronică, va putea fi numit boală cronică, pentru că avem terapiile pentru acest cancer; e o boală care nu va dispărea întotdeauna – deci nu avem așa-numiții pacienți vindecați, cum era în trecut, când se spunea că, dacă pacientul a trăit cinci ani după cancer, după acest prag el este considerat „vindecat”. Acum nu mai este cazul. Acum știm și noi asta. Acest lucru este adevărat în special pentru tumorile neuroendocrine. 

Pacienții pot fi vindecați prin intervenție chirurgicală, deci chiar dacă au tumori neuroendocrine în mai multe locuri din corp, acești pacienți vor apela la intervenția chirurgicală, de exemplu, pentru multiple locuri în plămân, multiple locuri în ficat. Vor apela la chirurgie pentru îndepărtarea a cât mai multe tumori cu putință. Cu mențiunea că la tratamentul chirurgical se vor adăuga și compuși medicamentoși antihormonali. 

În ce constă tratamentul antihormonal? Ce fac, de fapt, aceste medicamente?

Este vorba despre analogii de somatostatină care pot fi administrați sub formă de injecție. Este vorba despre administrare subcutanată sau intramusculară, la fiecare 4 săptămâni. Asta este tot ce trebuie să facă pacientul. Nu e nevoie de chimioterapie, nu e nevoie de vreo terapie care să-i dăuneze, să fie prea agresivă… Ci doar de axarea pe tratamentul cu somatostatină. Și dacă în cadrul acestei terapii tumora neuroendocrină tinde să crească din nou, medicul va adăuga la acești analogi de somatostatină – la aceste medicamente cunoscute – o terapie sau o metodă de medicină nucleară care va folosi un compus precum lutețiu-177. 

Medicul va combina, deci, analogii de somatostatină cu compusul numit lutețiu-177 și va administra combinația acelui pacient sub formă de infuzie, iar în acest fel va direcționa terapia antihormonală. Datorită acestui lucru va exista și terapia cu radiații, care vine din interiorul tumorii, deci va distruge tumora. Aceasta este o posibilitate extrem de elegantă de tratament, pentru că radiația este preluată de tumoră. 

PET-CT-ul cu Gallium68-DOTATATE se folosește în astfel de situații. Iar dacă se observă că tumora preia acest compus până când ajunge la o cantitate mare, se poate opta pentru o terapie care la rândul ei să preia acest compus. Și-atunci vorbim de un compus terapeutic. Acest lucru se numește „theranostics” (terapeutice + diagnostic, termen obținut prin combinarea celor două cuvinte – n.red.), acele situații unde combinăm diagnosticul cu terapia. 

Efectele adverse asupra pacientului cu tumori neuroendocrine sunt diferite de cele ale chimioterapiei?

Da, desigur. Pentru analogii de somatostatină, pacientul va avea o ameliorare a simptomelor. Aceștia se dau pentru simptome. De asemenea, ei se administrează pentru a împiedica proliferarea tumorii. Inițial, ei se administrau doar pentru simptome, iar apoi specialiștii au descoperit că acest tratament nu dă doar o ameliorare a simptomelor, ci, de asemenea, împiedică proliferarea tumorii pe o perioadă lungă de timp. Din acest motiv, acum se prescriu aceste medicamente chiar dacă pacientul nu are simptome. Deci chiar dacă el are un neoplasm neuroendocrin asimptomatic, i se va da acest medicament antihormonal ca terapie. Iar acest tratament poate dura ani de zile. 

Totodată, dacă tumora începe din nou să prolifereze, medicul va adăuga un compus cum este lutețiu-177. Și doar după aceea, dacă această combinație nu mai funcționează, medicul va merge pe alte opțiuni. (…) În cele din urmă, dacă este necesar, se va ajunge la chimioterapie. De exemplu, dacă pacientul are metastaze hepatice, de ce să nu se opteze, suplimentar, pentru o embolizare a tumorilor direcționată către ficat? Există și posibilitatea ca pacientului să i se facă radioembolizare, așa că se pun medicamentele necesare pentru embolizare, cum ar fi micile particule radioactive, iar ele se administrează apoi în arterele ficatului. Prin acest lucru se obține un control mai bun al bolii ficatului. Asta e tot! 

Deci abordarea este diferită în funcție de organele afectate. Este diferită de abordarea pe care medicul ar avea-o pentru tumora primară. De exemplu, chiar dacă pacientul are tumori neuroendocrine intestinale metastazate, uneori chiar e nevoie de tratament chirurgical, pentru că pacientul are nevoie ca intestinele sale să poată funcționa. Iar dacă tumorile sunt prea mari, iar fecalele lui nu mai pot trece prin intestin, atunci e clar că este o problemă. Așa că uneori se optează pentru intervenția chirurgicală a tumorii primare, chiar dacă sunt metastaze în ficatul acelui pacient. 

Ce tip de medici fac parte din echipa care se ocupă de un pacient cu tumori neuroendocrine? 

Ar fi vorba de o echipă formată din: medicul gastroenterolog, medicul oncolog, specialistul în medicină nucleară; uneori ar fi nevoie de un radiolog intervenționist; desigur e nevoie de medicul specialist în anatomie patologică pentru a ne spune ce alte entități speciale de tumori neuroendocrine are pacientul; iar anatomopatologul va spune că are nevoie de o nouă probă de țesut dintr-o zonă cu metastază, pentru a vedea dacă tumora este la fel ca înainte sau nu. Aceștia ar fi medicii de care ar fi nevoie într-un tumor board. 

În umele situații ar fi necesar chiar și radiooncologul, dacă este vorba de un anumit tip de terapie cu radiații, dar acesta este un caz rar. Așa că medicul gastroenterolog face endoscopia și efectuează endosonografia, o modalitate foarte importantă de imagistică. De asemenea, se efectuează biopsii pentru acel pacient. 

Uneori e nevoie de anatomo-patolog, de radiologul intervenționist care să lucreze împreună cu specialistul în medicină nucleară pentru a face embolizarea tumorii și care să direcționeze terapiile către ficat. E nevoie, desigur, de specialistul în medicină nucleară pentru a lucra cu lutețiu-177 în cadrul terapiei. 

Pentru a încheia într-o notă optimistă, spuneți-ne care este speranța de viață a unei persoane cu tumori neuroendocrine. Știm deja că acești pacienți pot trăi mulți ani și că pot avea o calitate bună a vieții. 

Da, așa este. Acesta este cel mai important mesaj pentru pacienții. Le spunem că, dacă sunt diagnosticați cu o tumoră neuroendocrină care are un grad G1 sau un grad G2 de proliferare, au o speranță de viață care poate fi chiar mai puțin lungă decât dacă ar fi trăit fără această boală. Vorbim de ani, ani și ani! 

Și chiar dacă pacientul nu face nimic, dacă medicul are abordarea watch and wait, pacientul trebuie doar să își facă toate investigațiile, să meargă la controalele medicale și să nu facă nimic în rest. Astfel, există posibilitatea să trăiască mult. Sau dacă pacientul are un diagnostic doar printr-o apendicectomie, atunci nu are ce altceva să facă după operație: deci speranța lui de viață este la fel ca înainte de operația de apendicită – dacă nu chiar mai bună, pentru că și-a îndepărtat apendicele.